El primitivo castillo de Cuellar fue usurpado por Enrique IV a su hermanastra Isabel, a quien su padre Juan II se lo legara en su testamento. Enrique IV se lo concedió entonces a su favorito y valido don Beltrán de la Cueva, primer duque de Alburquerque, que comenzó la construcción de un nuevo y suntuoso castillo-palacio que sería terminado, en estilo renacentista, por sus sucesores en el siglo XVI.

Este castillo constituyó un verdadero baluarte defensivo que pasó por diferentes reformas hasta el siglo XVIII. Hasta ese siglo el castillo-palacio lució con solera valiosos cuadros de firmas famosas, tapices y salones decorados con sumo lujo, vajillas de oro y plata, armas de todos los estilos... Se dice que albergó la más rica y variada armería del país. Todo esto y mucho más fue expoliado durante la Guerra de la Independencia.

Muchos fueron los acontecimientos que albergaron los muros de este castillo, como las fiestas organizadas por don Juan II para obsequiar a los infantes de Aragón, tal vez la tragedia de Doña Juana de Castro, las angustias de Doña María de Molina, los gritos de guerra de los caballeros del Conde de Treviño (don Pedro de Manrique) en tiempo de Enrique IV. etc..

Fue cuartel general de lord Wellington y refugio seguro del general Víctor Hugo durante la guerra de la Independencia. Fue en ese período cuando sufrió el despojo y la rapiña de los soldados de Napoleón.

En el siglo XX el castillo fue transformado y en él se instaló un centro de enseñanza.